生物(wu)制(zhi)品(pin)企業負壓潔凈(jing)廠房的建設

摘　要：首先闡述負壓潔凈室的原理、概念和特點，其次從生物制品企業負壓潔凈廠房建設過程中設計、施工和調試管理 3 個方面，提出應重點關注的內容和問題，希望對中央空調技術的研究人員提供幫助，促進負壓潔凈廠房建設質量的持續提升。

隨著時代的發展，國家對生物制品企業生產安全的監管要求越來越高。在這種情況下，負壓潔凈室已被廣泛使用。該系統不僅能提供良好的潔凈環境，還能防止病毒滲漏到 大氣。因此，下面將重點闡述負壓潔凈廠房建設過程中應注意的問題。

負壓(ya)潔凈室簡介及特(te)點(dian)

 a)      負壓(ya)潔凈室(shi)的(de)重要性

生物制品系指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術制備，以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量制成的生物活性制劑，包括細菌性疫苗、病毒性疫苗、抗毒素、抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶和按藥品管理的體內體外診斷制品等 [1]。

由于生物制品的起始材料和產品都可能對人畜造成很大危害，所以生物制品與生物安全有著特殊關系 [1]。在疫苗生產過程中，既要保護產品，又要防止生產過 程中病毒滲漏而對外環境的人畜造成危害。

 b)     GMP 規范對潔凈(jing)室的(de)要(yao)求

GMP 規范(fan)是(shi)為了較(jiao)大限度地降低藥品生(sheng)產(chan)過程中污 染、交叉污染、混淆、差錯等風險，從而持續穩定(ding)(ding)地確保(bao) 藥品的質量 [1]。空氣凈(jing)(jing)化(hua)技術(shu)是(shi)實施(shi) GMP 管理的一個(ge)必要 條(tiao)件。空氣凈(jing)(jing)化(hua)技術(shu)的主體潔(jie)凈(jing)(jing)室是(shi)空氣的潔(jie)凈(jing)(jing)度達到(dao)一定(ding)(ding)要求的可供人活動的空間，功(gong)能是(shi)控制顆粒污染。無(wu)菌 藥品生(sheng)產(chan)所需的潔(jie)凈(jing)(jing)區可分為 A、B、C、D 共 4 個(ge)級別， 各級別空氣懸浮(fu)粒子的標準規定(ding)(ding)如表 1 所示。

c)      潔凈室壓差(cha)產生原理

當(dang)凈(jing)(jing)化空(kong)調系統(tong)中空(kong)調機(ji)組送(song)風到(dao)潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室，而潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室與相(xiang)鄰(lin)(lin)空(kong)間(jian)之間(jian)有門窗或任何(he)形(xing)式的(de)孔口存(cun)在時，在門窗 關閉后(hou)，潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室和相(xiang)鄰(lin)(lin)空(kong)間(jian)因為一定風量(liang)(liang)(liang)通過這些門窗的(de) 孔隙時存(cun)在一定的(de)阻力而產生了壓差(cha)(cha)。壓差(cha)(cha)和潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室的(de)漏(lou) 風量(liang)(liang)(liang)有很大關系，其中漏(lou)風量(liang)(liang)(liang)的(de)大小取決(jue)于潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室維護結(jie)構的(de)密封程度。當(dang)送(song)風量(liang)(liang)(liang)與排風量(liang)(liang)(liang)和漏(lou)風量(liang)(liang)(liang)達到(dao)平衡時， 潔(jie)(jie)凈(jing)(jing)室便與相(xiang)鄰(lin)(lin)空(kong)間(jian)之間(jian)建(jian)立了壓差(cha)(cha)。、

d)     正壓負壓概(gai)念

潔(jie)凈(jing)(jing)室(shi)的(de)(de)正(zheng)(zheng)壓(ya)和(he)負壓(ya)是(shi)相對(dui)于(yu)大(da)(da)氣(qi)壓(ya)而(er)言的(de)(de)絕 對(dui)壓(ya)差。簡單(dan)來說，正(zheng)(zheng)壓(ya)是(shi)潔(jie)凈(jing)(jing)室(shi)壓(ya)力(li)高于(yu)大(da)(da)氣(qi)壓(ya)，氣(qi)流(liu)(liu)方向從(cong)房間(jian)向外(wai) 界(jie)流(liu)(liu)動。負壓(ya)則(ze)相反，壓(ya)力(li)低于(yu)大(da)(da)氣(qi)壓(ya)，氣(qi)流(liu)(liu)方向則(ze)是(shi)從(cong)外(wai)界(jie) 向房間(jian)流(liu)(liu)動。大(da)(da)多數情況下，正(zheng)(zheng)壓(ya)潔(jie)凈(jing)(jing)室(shi)是(shi)采用較(jiao)多的(de)(de)潔(jie)凈(jing)(jing)室(shi)。負壓(ya)潔(jie)凈(jing)(jing)室(shi)是(shi)針對(dui)既要保證(zheng)房間(jian)潔(jie)凈(jing)(jing)度又不(bu)能對(dui)周圍環(huan)境(jing)造 成污染的(de)(de)有毒區設計的(de)(de)。實際(ji)情況中，是(shi)采用正(zheng)(zheng)壓(ya)還是(shi)采用 負壓(ya)相對(dui)復雜，需(xu)根據生產工藝流(liu)(liu)程進行廠房的(de)(de)布置。

e)      負壓潔凈(jing)室特點

雖然負壓潔凈室的壓力低于大氣壓，氣流流向從外向內流動，保證了操作間的微生物不會泄漏到大氣中，但同 時負壓潔凈室也要阻隔外界氣體進入潔凈室。房間潔凈度 必須符合空氣懸浮粒子的標準規定，才能降低產品被外界 空氣污染的風險。整個區域的壓力必須形成一個合理的壓差梯度。微生物操作房間毒性大，負壓絕 對值可以較高， 緩沖房間的壓力次之，就可以保證有操作的房間內微生物 不會擴散到潔凈走道，更不會擴散到外界大氣。

 負壓潔凈室設(she)計問題

a)      平面布局

疫苗安全生(sheng)產(chan)過程與生(sheng)產(chan)工(gong)藝和廠房的(de)(de)(de)(de)平面(mian)(mian)布局密切相(xiang)關。合(he)理的(de)(de)(de)(de)平面(mian)(mian)布置和嚴(yan)格(ge)的(de)(de)(de)(de)區域(yu)劃分既能防止交(jiao)(jiao)叉(cha)污 染，又能方(fang)便生(sheng)產(chan)操作。所以，有毒區域(yu)和無毒區域(yu)相(xiang)互 聯系又各自獨立，決不允許交(jiao)(jiao)叉(cha)污染。整(zheng)個潔凈生(sheng)產(chan)廠房 的(de)(de)(de)(de)設計應嚴(yan)格(ge)按照疫苗生(sheng)產(chan)工(gong)藝流(liu)程走向(xiang)(xiang)，盡量減少生(sheng)產(chan)過程的(de)(de)(de)(de)迂回、往返和交(jiao)(jiao)叉(cha)。合(he)理的(de)(de)(de)(de)平面(mian)(mian)布局和人、物(wu)流(liu)走 向(xiang)(xiang)在能有效控制交(jiao)(jiao)叉(cha)污染的(de)(de)(de)(de)風險前提下，也(ye)能使空調系統 設計更(geng)科學，污染控制功能更(geng)簡(jian)化，并能降(jiang)低造價和運行 費用(yong)，且相(xiang)應管理制度更(geng)容易被執行。

 b)     全新風(feng)系統設計

如圖 1 所示，由于生產工藝要求，負壓潔凈室凈化空 調系統采用全新風系統。全部空氣量均采用外界空氣，經 過相應過濾器凈化和溫濕度處理后送入潔凈室。潔凈室排風口把室內空氣送入排風管道，由排風機進行相應處理后 排到室外。過濾器可根據當地大氣壓污染情況進行設置。過濾器一般采用 4 級過濾（G4 粗效過濾器、F5 中效過濾器、F8 中效過濾器、H14 高效過濾器）。全新風系統空調機組 在設計時須考慮消毒問題，應專門設置消毒回風管，消毒時可形成回路對整個系統進行完全消毒。

 c)      高效(xiao)變頻排風機

排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji)組(zu)是形成負壓的關(guan)鍵因素，在(zai)選擇上不(bu)僅要(yao)(yao)考(kao)慮其排(pai)(pai)風(feng)(feng)量(liang)和(he)風(feng)(feng)機(ji)全壓，還(huan)(huan)要(yao)(yao)考(kao)慮其隔離除菌(jun)的能(neng)力(li)。目前，有(you)(you)兩(liang)(liang)種形式的保護措施。一是在(zai)排(pai)(pai)風(feng)(feng)管上安(an)裝(zhuang)“袋(dai)進(jin)袋(dai)出(chu)” 過濾(lv)(lv)風(feng)(feng)管段(duan)，二是采(cai)(cai)(cai)用內置了 F8 中效(xiao)過濾(lv)(lv)器(qi)和(he) H14 高(gao)效(xiao)過 濾(lv)(lv)器(qi)組(zu)的排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji)組(zu)。按規范要(yao)(yao)求，還(huan)(huan)必須能(neng)對高(gao)效(xiao)過濾(lv)(lv)器(qi)進(jin)行檢漏檢測。考(kao)慮到節能(neng)、風(feng)(feng)量(liang)和(he)潔(jie)凈(jing)室壓差的恒(heng)定問題， 排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji)組(zu)內采(cai)(cai)(cai)用變(bian)頻控(kong)制的電(dian)(dian)機(ji)。如有(you)(you)條件，排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji) 組(zu)還(huan)(huan)可設計(ji)成兩(liang)(liang)套排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji)組(zu)“一用一備”，供電(dian)(dian)采(cai)(cai)(cai)用雙(shuang)回 路供電(dian)(dian)并增加不(bu)間斷電(dian)(dian)源進(jin)行保護，且空調自控(kong)系(xi)統要(yao)(yao)對排(pai)(pai)風(feng)(feng)機(ji)組(zu)的開啟、關(guan)停、切換(huan)等設置合理(li)的控(kong)制程序。

d)     正壓(ya)潔凈室保護

由于負壓潔凈室的“黑洞”效應，微小粒子會向絕 對 負壓較高的區域吸附。微生物操作房間通常是絕 對負壓較高的房間，成為污染空氣較容易擴散的房間。所以，必須 增加正壓源進行保護。如圖 2 所示，正壓源是在負壓潔凈 區域的人流進出區域和物流進入區域潔凈房間設計成絕 對正壓。單獨采用一套全新風空調機組經過空氣處理后送入 潔凈風，壓力控制在 10Pa 以上，形成一個正壓隔離區。這樣設計后正壓源在負壓區域和外界形成了一個正壓氣閘， 使潔凈空氣氣流方向可以通過門縫向負壓潔凈區和外界流 動，起到阻隔外界的污染空氣進入和負壓區潔凈區擴散到 外界的保護隔離作用。

e)      壓差梯度設計

負壓潔凈室的壓差梯度的建立與工藝有很大關系。由于負壓“黑洞”效應，不能采用“一路負到底”的生物安全 控制理論，而應從工藝實際出發進行壓差梯度建立，盡量合 理設計優化平面布局。操作間可以不是較負房間，而退出時 的淋浴間才是受控較負房間。為了壓差梯度保持，在空調系統設計上建議采用“定送變排”。房間送風管安裝定風量控 制裝置，可以主動調節和穩定空氣流量。通過安裝在房間排風管上變風量閥自動調節，即可實現潔凈室的負壓控制。

f)       增強技術夾層(ceng)潔凈(jing)度

定期清掃相鄰技術夾層，是負壓潔凈區不被外界空氣污染的主要方法之一。如果有條件，可以設計技術夾層風機組對技術夾層的空氣進行自凈，提高技術夾層的潔凈度 的同時又不改變壓力，也是負壓潔凈區防污染的潔凈保護 的較好方法。

 負壓潔凈室施(shi)工(gong)問題

 a)      圍護結構

負(fu)壓潔(jie)(jie)凈(jing)室(shi)的(de)(de)滲漏絕大(da)部分(fen)(fen)來自圍(wei)(wei)護結(jie)構的(de)(de)滲漏。在潔(jie)(jie)凈(jing)廠房建設(she)過程中，圍(wei)(wei)護結(jie)構完(wan)(wan)全(quan)密封是很(hen)困難(nan)的(de)(de)。施 工時(shi)，部分(fen)(fen)孔洞在安裝(zhuang)過程中封堵不(bu)完(wan)(wan)全(quan)而產生的(de)(de)細(xi)小隙 縫(feng)會導致空(kong)氣滲漏。負(fu)壓潔(jie)(jie)凈(jing)室(shi)“黑(hei)洞”效(xiao)應又使較(jiao)(jiao)負(fu)的(de)(de) 房間受(shou)到的(de)(de)干擾較(jiao)(jiao)大(da)，導致房間潔(jie)(jie)凈(jing)度較(jiao)(jiao)差。所以，負(fu)壓潔(jie)(jie)凈(jing)室(shi)的(de)(de)壁板和門(men)窗選擇以及安裝(zhuang)尤(you)為重要(yao)。

 b)     風(feng)口安裝

任何細小的縫隙都會使負壓潔凈室的懸浮粒子數增大，影響房間的潔凈度。高效過濾器靜壓箱和排風口安裝時一 般開口較大，所以邊框和支撐結構之間的密封處理工作尤 其重要。在潔凈室內和夾層的邊框連接部位必須重點檢查， 確保每處都做好密封處理工作。

c)      大型設備

潔凈室之間連通(tong)的(de)大型設(she)(she)備的(de)施工也比較(jiao)困難，如傳遞(di)窗和滅菌器(qi)等。一般這些設(she)(she)備在設(she)(she)計時(shi)都是(shi)考慮在正壓 房間內使(shi)用，密封(feng)性不會做得太(tai)好(hao)，所以要全面檢查設(she)(she)備 的(de)密封(feng)性。其中(zhong)，設(she)(she)備外框、門邊密封(feng)條、把手、設(she)(she)備儀 表等位置(zhi)，是(shi)產(chan)生泄(xie)漏的(de)重點部(bu)位。此外，設(she)(she)備嵌入墻體的(de)結合(he)部(bu)位也要重點關注，做好(hao)密封(feng)工作。

 d)     電氣開(kai)關

潔凈(jing)室中的(de)燈(deng)具、開關(guan)、插(cha)(cha)座(zuo)也是容易滲漏(lou)的(de)地方。所以，燈(deng)具建議采(cai)用吸頂式燈(deng)具進行(xing)(xing)安(an)裝(zhuang)(zhuang)。開關(guan)、插(cha)(cha)座(zuo)接 線(xian)盒需采(cai)用專用的(de)密(mi)閉性(xing)能好的(de)接線(xian)盒。安(an)裝(zhuang)(zhuang)面板前，接 線(xian)盒和(he)管(guan)線(xian)口須(xu)先進行(xing)(xing)密(mi)封(feng)處理，進線(xian)位置也要打膠(jiao)密(mi)封(feng)， 確(que)保(bao)無誤(wu)后才可以安(an)裝(zhuang)(zhuang)面板。

 e)      管道(dao)和消防設施

潔凈(jing)室(shi)水、氣、汽等各(ge)種潔凈(jing)管(guan)道(dao)也是比較(jiao)(jiao)容易滲漏的地方(fang)。穿墻管(guan)道(dao)口位(wei)置處裝(zhuang)(zhuang)飾環和管(guan)道(dao)間、裝(zhuang)(zhuang)飾環和壁 板間要(yao)做(zuo)好(hao)密(mi)(mi)封(feng)(feng)處理(li)(li)。消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)系(xi)統(tong)中設備的安裝(zhuang)(zhuang)也比較(jiao)(jiao)重要(yao)， 消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)煙(yan)霧報警器、消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)手動報警按(an)鈕和消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)報警指示燈在 安裝(zhuang)(zhuang)底座時(shi)須(xu)先(xian)做(zuo)好(hao)密(mi)(mi)封(feng)(feng)處理(li)(li)。安裝(zhuang)(zhuang)面板時(shi)，有條件就再(zai)次做(zuo)密(mi)(mi)封(feng)(feng)處理(li)(li)。消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)箱(xiang)盡量(liang)采用密(mi)(mi)封(feng)(feng)性好(hao)的不銹鋼箱(xiang)體， 消(xiao)(xiao)防(fang)(fang)水管(guan)道(dao)安裝(zhuang)(zhuang)好(hao)后要(yao)先(xian)進行孔洞間隙密(mi)(mi)封(feng)(feng)處理(li)(li)，再(zai)把消(xiao)(xiao) 防(fang)(fang)箱(xiang)門邊進行密(mi)(mi)封(feng)(feng)。

 負壓潔凈室調(diao)試(shi)問(wen)題(ti)

 a)      潔凈室換氣次數

雖然 2010 版 GMP 規范未對換氣次數做規定，但一般 C 級潔凈室換氣次數應大于 20 次，如潔凈室發熱設備需更 高的換氣次數。因此，調試前應仔細核對圖紙，認真計算每間的換氣次數，以便調試出來的房間能滿足要求。

 b)     壓(ya)差梯度保(bao)持(chi)

正壓保護房間空氣流入過大、排風管道過長、排風機功率和風機全壓等送排風不平衡，都會影響負壓達到設計 值。所以，在調試過程中應就出現的問題進行不斷的改進 調試。在運行過程中，由于空調機組過濾器阻塞，送風量和排風量變化后使壓差不能保持時，如增大風機頻率都不能符合要求，應及時更換過濾器。

 c)      潔凈度保持

高效過濾器的檢漏測試是調試過程中的重要環節，既保證了潔凈室的潔凈度，又減少了微生物泄漏的風險。在 潔凈度測試中也要關注懸浮粒子數據。當 5.0μm 的粒子過多時，一般是潔凈室衛生不達標；而 0.5μm 房間的粒子不 達標時，則可能是潔凈室存在滲漏點，需全面檢查并進行封堵處理。

 結(jie)語

以上是(shi)疫(yi)苗企業負壓(ya)潔(jie)凈廠房建設過(guo)程中，在設計、施(shi)工和調試過(guo)程中容易(yi)遇到(dao)的問題，希(xi)望(wang)能(neng)對類似(si)工程項 目建設有所(suo)幫助。隨著(zhu)新版 GMP 規范的實施(shi)以及科技的進 步，將不斷提高負壓(ya)潔(jie)凈廠房的設計和施(shi)工質量，也能(neng)解決負壓(ya)潔(jie)凈廠房的潔(jie)凈度控制難題。